Clozapina

Martín Arévalo Flores*

*Médico Residente de Psiquiatría. Instituto Nacional de Salud Mental "Honorio Delgado - Hideyo Noguchi". Universidad Peruana Cayetano Heredia

Clozapina es hasta el momento el único antipsicótico que ha demostrado ser más eficaz que los antiguos neurolépticos típicos, casi no causa síndrome parkinsoniano o distonía y el riesgo de discinesia tardía es escaso. En EEUU se aprobó su uso para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento o de pacientes que no consiguen tolerar los efectos secundarios de los neurolépticos clásicos. En Europa se utiliza desde hace más de 30 años, pero fue retirada luego que varios pacientes fallecieran en Finlandia a consecuencia de agranulocitosis.

I. Farmacocinética

La absorción de clozapina administrado por vía oral es de 90-95%, la absorción no se ve influida por los alimentos, está sujeta a un metabolismo moderado de primer paso y se une a las proteínas plasmáticas en 95% aproximadamente. Su eliminación es bifásica, con una vida media final de 12 horas (intervalo: 6-26 horas). De sus metabolitos principales sólo el desmetilo es activo, siendo sus acciones farmacológicas semejantes a clozapina, pero considerablemente más débil y de duración más corta. Aproximadamente 50% de la dosis administrada se excreta en forma de metabolitos por la orina y 30% por las heces. El aclaramiento de clozapina es afectado por la edad (el t1/2 se incrementa en un 68% en hombres y en un 42% en mujeres), por lo que se recomienda una disminución de las dosis. En pacientes con nefropatías no es necesario realizar ajustes de dosis.

II. Farmacodinamia

Tiene efecto sedante (unión alta a receptores H1), hipotensor (receptor alfa 1) y anticolinérgico (antimuscarínico; cinco veces más que el efecto anti-D2). Es un antagonista casi selectivo de las neuronas dopaminérgicas en el sistema mesolímbico con una ocupación más diversa de receptores dopaminérgicos D1 (menor que la de los antipsicóticos clásicos), D2 (80-90%), D3 y D4 (15 veces más que D2), versus una débil unión parcial a los receptores D2 en las neuronas de la vía nigroestrial (pocos efectos extrapiramidales y discinesia tardía). Existe evidencia adicional que la Clozapina puede incrementar preferencialmente la actividad y el metabolismo de dopamina en la corteza prefrontal; esto sumado a la disminución de la actividad de dopamina en el núcleo accumbens explicaría su efecto sobre síntomas negativos y positivos respectivamente. Es además, antiserotoninérgico (antagonismo de receptores 5-HT2) con rangos de afinidad 5-HT2A / D2 de al menos 1.1. A nivel de la corteza frontal, la ocupación de receptores 5-HT2A puede llegar a ser de hasta un 80-90% según estudios realizados con PET.

En un estudio con pacientes esquizofrénicos crónicos que no habían respondido a un mínimo de 3 neurolépticos en un período de 5 años se observó que hasta un tercio de los pacientes mejoró después de tomar clozapina por 4 semanas, en comparación con el 2% que lo hicieron tras tomar clorpromazina durante el mismo período de tiempo.

El riesgo de agranulocitosis en EEUU es de 1.2%. La agranulocitosis se considera una reacción autoinmune, no un efecto tóxico sobre la médula ósea, y no depende de la dosis. Muchos casos se presentan del segundo al cuarto mes de tratamiento, pero algunas reacciones ocurren más tarde incluso 18 meses después de su inicio.

III. Dosis

El laboratorio fabricante recomienda la administración dos veces al día, pero muchos pacientes acaban tomando la totalidad de la dosis al acostarse. El ajuste posológico debe realizarse de forma lenta y con precaución iniciando con 25 mg y llegando a 200 mg en el transcurso de las primeras 2 a 3 primeras semanas de tratamiento, a partir de entonces se puede aumentar la dosis diaria en incrementos de 50 mg a 100 mg dos veces a la semana o a intervalos semanales. La mayoría responden a dosis de 300 a 500 mg por día.

Si los beneficios no son evidentes, puede aumentarse la dosis gradualmente hasta 900 mg por día. Debido a que el fármaco puede ocasionar convulsiones tónico clónicas generalizadas en cerca del 15% de pacientes, si la dosis es superior a 550 mg por día es recomendable añadir anticonvulsivos al tratamiento. Se debe tener precaución en el ajuste de la dosis en pacientes que reciben fármacos que interactúan con clozapina como son las benzodiacepinas o inhibidores de la recaptura de serotonina.

En la mayoría de los pacientes se puede esperar una eficacia antipsicótica con 300-450 mg/día repartidos en varias tomas. Algunos pacientes pueden ser tratados con dosis más bajas o necesitar dosis de hasta 600 mg/día. La dosis total diaria puede repetirse de forma desigual, siendo la mayor dosis ingerida al acostarse.

En adultos mayores es recomendable iniciar el tratamiento con dosis bajas (12.5 mg como dosis única al primer día de tratamiento) e ir aumentando la dosis gradualmente a razón de 25 mg/día.

Dosis de mantenimiento: Después de alcanzar el máximo beneficio terapéutico, muchos pacientes pueden mantenerse eficazmente con dosis inferiores. Se recomienda reajustar cuidadosamente la dosis mediante una disminución progresiva. El tratamiento debe mantenerse durante 6 meses como mínimo.

Final del tratamiento: Si se tiene previsto terminar el tratamiento, se recomienda reducir gradualmente la dosis durante un periodo de una o dos semanas. Si fuese necesaria una interrupción repentina (por ejemplo, debido a leucopenia), deberá observarse cuidadosamente al paciente ante la posibilidad de recurrencia de los síntomas psicóticos y de síntomas colinérgicos relacionados como cefalea, náuseas, vómitos y diarrea.

Reanudación del tratamiento: Cuando han transcurrido más de 2 días desde la última toma el tratamiento debe reiniciarse con 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg), una o dos veces durante el primer día. Si esta dosis se tolera bien, puede reajustarse la dosis hasta el nivel terapéutico más rápidamente que lo recomendado para el tratamiento inicial.

El control óptimo de los síntomas positivos se obtiene a los 6 a 12 meses de terapia en la mitad de los pacientes que no respondieron a los antipsicóticos clásicos. Los síntomas negativos muestran una remisión paulatina (14% de los pacientes en las primeras 3 semanas, 34% a las 8 semanas y 41% a las 18 semanas) que se hace más evidente en terapias a largo plazo hasta de 3.5 años. Un tercio de los pacientes refractarios a otros antipsicóticos no mostrará beneficio alguno con este tratamiento. Si a los 2 a 4 meses no se presenta respuesta alguna, se recomienda suspender el tratamiento pues los costos y efectos adversos no lo justificarían.

IV. Indicaciones

• Esquizofrenia resistente (20% de los pacientes) con respuesta parcial o nula a otros tratamientos (mínimo con 2 antipsicóticos a dosis y por períodos adecuados) ofreciendo mejoría en un 30% a 40 %.
  
• Síntomas negativos primarios y secundarios como acinesia y depresión.
  
• Intolerancia a otros antipsicóticos por síntomas extrapiramidales.
  
• Manía aguda o trastorno esquizoafectivo (sola o adicionada al litio, ácido valproico o antidepresivos [preferiblemente ISRS]).
  
• Discinesia tardía.
  
• Depresión y desesperanza, con disminución significativa del comportamiento suicida.
  
• Depresión psicótica refractaria a TEC.
  

La Clozapina ha demostrado ser eficaz en la recuperación de algunas funciones cognitivas de los pacientes con esquizofrenia y en la mejoría de su calidad de vida.

El pronóstico de la esquizofrenia en tratamiento con clozapina es imprevisible, en algunos pacientes (más o menos un tercio), la mejoría es pronunciada, aunque se puede acompañar de síntomas psicóticos residuales. Los pacientes esquizoafectivos presentan mejorías más completas que los esquizofrénicos, mientras en manía con o sin síntomas psicóticos resistente al tratamiento suele responder con clozapina.

V. Efectos adversos

1. Hematológicos

El desarrollo de la agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento. Aun cuando suele ser reversible al interrumpir el fármaco, la agranulocitosis puede resultar en sepsis y ésta puede ser mortal. En la mayoría de los casos (aproximadamente 85%) se presenta durante las primeras 18 semanas de tratamiento. Después de iniciar el tratamiento, se debe monitorear leucocitos y neutrófilos semanalmente durante las primeras 18 semanas y después al menos mensualmente a lo largo de todo el tratamiento y un mes después de la descontinuación de clozapina. Puede presentarse leucocitosis y/o eosinofilia inexplicadas, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento. Muy raramente puede causar trombocitopenia.

• Alarma 1
  

  Se considera también en esta alarma cuando el conteo de leucocitos cae significativamente: caída única o acumulativa de 3,000 mm3 ó mayor, o caída de neutrófilos de 1,500 ó más dentro de 3 semanas. Se deberá repetir el hemograma y dar signos de alarma al paciente: fiebre, dolor de garganta u otros signos de infección. Se puede continuar con el tratamiento y se deben realizar evaluaciones hematológicas 2 veces por semana hasta que los leucocitos sean mayores de 3,500 y la diferencial sea normal.
  

  
  

• Alarma 2
  

  Inmediatamente se deberá descontinuar el tratamiento con clozapina, y se deberá realizar hemograma con diferencial diaria hasta que los leucocitos sean mayores de 3,500 y neutrófilos mayores de 1,500. Se puede reiniciar el tratamiento cuando los leucocitos sean mayores de 3,000 y los neutrófilos sean mayores de 1,500, mientras tanto se debe realizar hemograma 2 veces a la semana hasta que los leucocitos sean mayores de 3,500, luego el hemograma se debe realizar semanalmente por 6 meses.
  

  
  

• Alarma 3
  

  Descontinuación inmediata y permanente de clozapina, realizar hemogramas diarios y vigilar signos de infección hasta que el conteo de leucocitos y los neutrófilos regresen a cifras determinadas (leucocitos mayor de 3,500 y neutrófilos mayor de 1,500). Si los leucocitos regresan a esos valores, se debe repetir hemograma semanalmente por 4 semanas. Consultar a un hematólogo para opciones terpéuticas.
  

2. Sistema nervioso central

La sedación es un efecto secundario importante que limita los aumentos dosis, si bien muchos pacientes llegan a presentar tolerancia no todos la presentan, también suelen presentarse mareo o cefalea. Puede producir cambios en el EEG. Disminuye el umbral de convulsión en una relación dosis dependiente y puede inducir contractura mioclónica o crisis generalizadas. Estos síntomas ocurren con mayor probabilidad con un incremento rápido de dosis y en pacientes con epilepsia preexistente. Conviene evitar la carbamazepina debido a la posibilidad de mielosupresión y con los demás fármacos antiepilépticos debe tenerse en cuenta la posibilidad de una interacción farmacocinética. En raros casos puede causar confusión, inquietud, agitación y delirio. Pueden presentarse SEP, pero son más leves y menos frecuentes que los observados con los antipsicóticos clásicos. Se han reportado rigidez, temblor y acatisia, pero la distonía aguda no es un efecto secundario del tratamiento. Se han descrito casos aislados de síndrome neuroléptico maligno en pacientes tratados con clozapina, ya sea solo o en asociación con litio y otros fármacos psicoactivos.

3. Sistema nervioso autónomo

Se han descrito boca seca, visión borrosa, sudoración y alteración de la regulación de la temperatura. La sialorrea es un efecto secundario relativamente frecuente.

4. Sistema cardiovascular

Al iniciar el tratamiento puede aparecer hipotensión ortostática y taquicardia lo que obliga a que los incrementos de dosis sean muy lentos. Con menor frecuencia, puede aparecer también hipotensión. En casos aislados se ha descrito colapso profundo circulatorio. Pueden aparecer alteraciones en el ECG y se han descrito casos aislados de arritmias, pericarditis y miocarditis. En consecuencia, los pacientes tratados con clozapina en quienes presenten taquicardia que persiste durante el reposo, acompañado de arritmias, respiración entrecortada o signos y síntomas de falla cardiaca, se deberá considerar el diagnóstico de miocarditis y si esto se confirma, deberá descontinuarse el tratamiento. En casos raros, se ha reportado tromboembolismo

5. Aparato respiratorio

Se puede presentar depresión o paro respiratorio. Raramente ocurre la aspiración de alimentos en pacientes que presentan disfagia o como consecuencia de sobredosis aguda.

6. Aparato gastrointestinal

Puede presentarse náuseas, vómitos, constipación y raramente íleo. También puede presentarse una elevación transitoria y asintomática de las enzimas hepáticas y raramente hepatitis o ictericia colestásica. Muy raramente se puede presentar hepatitis necrótica fulminante. Si se presenta ictericia, el tratamiento debe descontinuarse. Como un evento raro, el tratamiento puede asociarse con disfagia.

7. Aparato genitourinario

Se han descrito tanto incontinencia como retención urinaria y en algunos reportes priapismo. En casos aislados se ha reportado nefritis intersticial aguda.

Se puede presentar malestar gástrico y síntomas gripales al inicio del tratamiento, asimismo se puede presentar fiebre (más o menos 38ºC) de origen yatrógeno, pero es pasajero y no tiene consecuencias graves. La hipersalivación nocturna es habitual y puede presentarse enuresis. Se han descrito casos aislados de reacciones cutáneas. En raras ocasiones se ha reportado hiperglucemia severa, en ocasiones conllevando a cetoacidosis/coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia. En algunos pacientes con tratamiento prolongado se ha observado un notable aumento de peso.

El pronóstico de la esquizofrenia en tratamiento con clozapina es imprevisible, en algunos pacientes (más o menos un tercio), la mejoría es pronunciada, aunque se puede acompañar de síntomas psicóticos residuales. Los pacientes esquizoafectivos presentan mejorías más completas que los esquizofrénicos, mientras en manía con o sin síntomas psicóticos resistente al tratamiento suele responder con clozapina.

VI. Precauciones

La clozapina es sustrato de muchas isoenzimas del CYP 450, en particular del 1A2 y 3A4. Se debe tener precaución en pacientes que reciban tratamiento concomitante con otros fármacos que son inhibidores o inductores de estas enzimas. Fármacos que se conoce inducen la actividad de 3A4 y con interacciones reportadas con clozapina incluyen a la carbamacepina, fenitoína y a la rifampicina. Inductores conocidos de 1A2 incluyen al omeprazol y a la nicotina. En casos de supresión repentina de abuso de nicotina, se pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de clozapina. No se han reportado hasta la fecha interacciones con omeprazol.

Los fármacos que se sabe inhiben la actividad de las isoenzimas principales involucradas en el metabolismo de la clozapina y con interacciones reportadas incluyen a la cimetidina, a la eritromicina (3A4) y a la fluvoxamina (1A2). Inhibidores potentes del CYP3A, como los antimicóticos azoles y los inhibidores de proteasa pueden aumentar potencialmente las concentraciones plasmáticas de clozapina; sin embargo, hasta la fecha no se han reportado interacciones. Las concentraciones plasmáticas de clozapina aumentan con la ingesta de cafeína (1A2) y disminuyen en casi 50% posterior a un periodo de 5 días sin cafeína.

Las concentraciones de clozapina se pueden incrementar cuando se asocia con ISRS, asimismo puede aparecer sedación. La fluvoxamina puede ser particularmente problemática debido a la inhibición potente de la isoenzima CYP 1A2. Se han reportado casos de SNM con clozapina, especialmente con el uso concomitante de litio (que puede predisponer al SNM).

No debe utilizarse concomitantemente con fármacos que se sabe tienen un efecto sustancial en deprimir la función de la médula ósea, como carbamazepina.. El uso concomitante con antipsicóticos de depósito de larga duración deberá evitarse debido a la imposibilidad de remover estos medicamentos del organismo rápidamente en situaciones en que se requieran, los cuales pueden ser potencialmente mielosupresores. Pacientes con antecedentes de alteraciones primarias de médula ósea deberán ser tratados sólo si el beneficio sobrepasa el riesgo. En caso de presentarse trombocitopenia se recomienda descontinuar el tratamiento si la cuenta plaquetaria cae por debajo de 50,000/mm³.

VII. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad conocida a la clozapina o a cualquiera de los componentes de la fórmula. Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis tóxica o idiosincrática (con excepción de granulocitopenia / agranulocitosis por quimioterapia previa).
  
• Alteraciones funcionales de la médula ósea.
  
• Epilepsia no controlada.
  
• Psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas y estados comatosos.
  
• Colapso circulatorio y/o depresión del SNC de cualquier etiología.
  
• Alteraciones renales y cardiacas severas (por ejemplo, miocarditis).
  
• Enfermedad hepática activa asociada con vómito, anorexia o ictericia; enfermedad hepática progresiva, insuficiencia hepática.

VIII. Bibliografía

1. Sadock B, Alcott V. Kaplan & Sadock´s Synopsis of Psychiatry. Tenth Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007.

2. Davis J. The Choice of Drugs for Schizophrenia. N Engl J Med 2006, 354;5

3. Weiden P, Preskorn S, Fahnestock P, Carpenter D, Ross R, Docherty J. Translating the Psychopharmacology of Antipsychotics to Individualized Treatment for Severe Mental Ilness: A Roadmap. J Clin Psychiatry 2007; 68 (suppl 7).

4. Schatzberg A, Cole J, DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology. Sixth Edition. Washington: American Psychiatric Publishing; 2007.

*Médico Residente Instituto Nacional de Salud Mental "Honorio Delgado-Hideyo Noguchi". Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Terapia electro-convulsiva

Martín Arévalo Flores*

*Médico Residente de Psiquiatría. Instituto Nacional de Salud Mental Honorio Delgado - Hideyo Noguchi. Universidad Peruana Cayetano Heredia

La terapia electroconvulsiva (TEC) es todavía actualmente un tratamiento válido para ciertos trastornos mentales, tras poco más de 50 años de uso clínico, y prácticamente el mismo tiempo de controversias.

Historia

El electroshock fue la primera terapia eficaz en el tratamiento de algunas enfermedades psiquiátricas. El origen se remonta a partir de la hipótesis del psiquiatra Ladislau Joseph von Meduna, quién postulaba que la esquizofrenia y la epilepsia eran entidades antagónicas, refería que si los ataques epileptiformes generaban mejorías en los esquizofrénicos ¿por qué no inducirlos artificialmente?², para tal fin usaba alcanfor para inducir convulsiones ¹,. Von Meduna utilizó el alcanfor con éxito por primera vez en 1927, en un paciente esquizofrénico con estupor catatónico, desde hacía cuatro años, posteriormente sustituyó el alcanfor por el pentilentetrazol (Cardiazol), debido a que el aceite de alcanfor aplicado en forma intramuscular generaba intenso malestar y tenía un inicio de acción muy largo ^1,3,

El éxito de Von Meduna llevó a Ugo Cerletti y su discípulo Bini a buscar un estímulo epileptógenico menos penoso para el paciente, de esta manera se realizó el primer TEC en humanos, tras estudios preliminares en perros, en abril de 1938 ^1,. Cerletti comenzó a usar en su clínica neuropsiquiátrica de Génova TEC para aliviar la depresión severa². Desde entonces hasta el descubrimiento del primer antipsicótico (clorpromacina, 1952) y el primer antidepresivo (imipramina, 1957), la TEC fue prácticamente la única terapia eficaz utilizada en psiquiatría.

En el Perú, Honorio Delgado señalaba que casi todos los melancólicos comenzaban a mejorar de sus penosísimos sufrimientos después de pocas sesiones, con notoria reducción de la fase en la mayoría de ellos, en la manía los resultados eran menos halagadores, aunque se lograba interrumpir la agitación violenta con algunas sesiones repetidas. En el caso de histeria el tratamiento de los casos agudos era el aislamiento del paciente, lo mismo que la TEC o la electronarcosis. En hipocondría señalaba que la TEC era el tratamiento principal.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción general de la TEC sigue siendo desconocido, aunque se piensa que está relacionado con sus efectos sobre varios neurotransmisores (incremento sináptico de noradrenalina, serotonina, GABA y b-endorfinas) ^1,3.

1. Efectos sobre sistemas monoaminérgicos

Se postulan dos mecanismos básicos:

• Aumento en la transmisión serotoninérgica. Los efectos serotoninérgicos se ejercerían más a nivel postsináptico que presináptico, y los cambios afectarían a distintas variedades de receptores serotoninérgicos (tipos 1A y 2A, a nivel hipocámpico y cortical). Los receptores 5HT2A disminuyen después del tratamiento con antidepresivos, mientras que aumentan en la corteza cerebral luego de la TEC.
  
• Inhibición de la transmisión noradrenérgica. La ECT tiene similitud con varios antidepresivos, aumenta el turnover de noradrenalina y la sensibilidad de los receptores adrenérgicos a1 y disminuye los receptores presinápticos a2 y la sensibilidad de los receptores b adrenérgicos⁴.
  

2. Efectos neuroendócrinos

La ECT produce un aumento de la liberación en el período postictal inmediato de varias hormonas y neuropéptidos: prolactina, ACTH, cortisol, oxitocina, vasopresina y sus proteínas transportadoras (neurofisinas) y endorfinas⁴.

• Aumento en la liberación de prolactina, que parece ser el resultado de una disminución aguda de la inhibición dopaminérgica hipotalámica sobre las células lactotrofas hipofisarias. La atenuación progresiva de esta respuesta parece responder a aumento sostenido de la sensibilidad del receptor dopa postsináptico hipofisario, lo que contribuye a explicar los efectos favorables de la ECT sobre las manifestaciones motoras de la enfermedad de Parkinson.
  
• Se sabe que la enfermedad depresiva se acompaña de elevación de los niveles de cortisol, que disminuyen a lo largo del curso de ECT y cuando mejora el estado depresivo.
  
• El aumento de oxitocina, vasopresina y las neurofisinas se correlaciona significativamente con la mejoría de la depresión.
  
• El aumento de las endorfinas podría estar relacionado con las propiedades anticonvulsivantes de la ECT.
  

3. Efectos neurotróficos

Las teorías apuntan a los eventos a nivel post receptor, concentrándose en los sistemas de transducción de señales intracelulares: liberación de segundos mensajeros y factores de regulación de la transcripción de genes que podrían ser el blanco de acción de la ECT y las drogas antidepresivas. El trofismo, el tamaño y el número de neuronas que sustentan la anatomía normal del cerebro es mantenido por factores neurotróficos, entre los cuales el que se expresa en mayor cantidad es el "factor neurotrófico derivado del encéfalo" (BDNF). Esta neurotrofina estaría implicada en la fisiopatología del estrés, la depresión y el modo de acción de los tratamientos antidepresivos. Existen evidencias de alteraciones de la estructura neuronal y de la expresión de BDNF relacionadas con la depresión (disminución del tamaño del hipocampo y del volumen de la corteza prefrontal). Estas alteraciones estructurales serían consecuencia de la atrofia y muerte neuronal por apoptosis, producidas por activación de la respuesta neuroendócrina de estrés, exceso de glucocorticoides y deficiencia de factores neurotróficos (muerte celular por apoptosis). Se ha propuesto que los efectos terapéuticos de los tratamientos antidepresivos provienen de su capacidad de activar el sistema adenilciclasa, aumentando las concentraciones intracelulares del segundo mensajero AMPc, lo cual desencadena a su vez otros procesos que conducen al aumento en la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en determinadas poblaciones neuronales del hipocampo y la corteza, favoreciendo su supervivencia y función. En síntesis, el tratamiento mantenido con ECT o drogas antidepresivas aumenta la expresión de BDNF y podría prevenir el déficit de BDNF revirtiendo la atrofia de neuronas del hipocampo y protegiéndolas de ulteriores daños.

4. Efectos anticonvulsivantes de la ECT

La ECT por sí misma actúa como anticonvulsivante debido a que su administración esta asociada con un incremento en el umbral convulsivo a medida que progresa el tratamiento⁷, así como disminución en la intensidad y duración de la convulsión, y es necesario administrar estímulos cada vez más intensos para generar respuestas convulsivas adecuadas⁴. Estudios con tomografía de emisión de positrones (PET) que evalúan flujo sanguíneo cerebral (FSC) y uso de glucosa muestran que durante la con convulsión, el FSC; el uso de glucosa y oxigeno; y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica aumentan. Luego de la convulsión, FSC y el metabolismo de glucosa disminuyen, en mayor magnitud en los lóbulos frontales, algunos estudios señalan que el grado de disminución del metabolismo cerebral se correlaciona con la respuesta terapéutica⁷. Algunas evidencias muestran que la ECT produce aumento de los niveles de GABA y de los receptores GABA B, lo cual sugiere un posible aumento en la inhibición tónica. Interesa recordar este efecto anticonvulsivante de la ECT porque hay quienes piensan erróneamente que la epilepsia constituye una contraindicación para la ECT.

Otro punto de vista señala que la TEC estimula las áreas hipotalámico-límbicas, de forma que aumenta la concentración de agonistas parciales que, en situaciones de déficit de ciertos neurotransmisores implicados en la patogenia de los trastornos mentales, actúan como agonistas y que, en situaciones de exceso de agonista, lo hacen como antagonistas⁴.

Indicaciones primarias ³

1. Episodio depresivo mayor

Como parte de depresión unipolar, depresión bipolar, o síntomas maníacos concomitantes durante episodios mixtos. La TEC se debe considerar especialmente cuando está asociada a las siguientes formas:

• Pacientes con alto riesgo suicida
  
• Formas psicóticas
  
• Estado físico deteriorado debido a las complicaciones de la depresión como rechazo a la alimentación y a la ingesta de fluidos.
  
• Falla a distintos esquemas terapéuticos. Estudios controlados muestran que hasta el 70% de pacientes que no respondieron a la terapia farmacológica antidepresiva responden positivamente a la ECT ^5, .
  
• Antecedente de buena respuesta a TEC
  
• Preferencia del paciente
  
• El riesgo de tratamiento con antidepresivos es mayor que el riesgo de TEC, particularmente en pacientes medicamente frágiles o adultos mayores
  
• Catatonia
  

Podemos distinguir una serie de factores que actuarían como predictores de respuesta:

• Depresión mayor melancólica: síntomas severos, retardo psicomotor, insomnio terminal, polo matutino, disminución de apetito y peso así como agitación severa.
  
• Delusiones paranoides, somáticas o nihilísticas⁵.
  
• Inicio agudo de la enfermedad.
  
• El valor de los factores biológicos es inferior respecto al punto de vista clínico. Los resultados anormales en TSH/TRH, test de supresión con dexametasona (TSD)¹ o insulina suelen predecir buena respuesta.
  
• Criterios neurofisiológicos: los trazados EEG previos anómalos se asocian con mala respuesta, en cambio el registro encefalográfico de las etapas ictal y postictal por TEC es buen indicador de convulsión terapéutica y por tanto predictor de resultado.
  

El número de sesiones debe determinarse desde un punto de vista clínico, si bien normalmente la mejoría suele aparecer hacia la 4º ó 6º sesión, administrándose una media de 6 a 12. Algunos autores recomiendan añadir dos sesiones para evitar recaídas. La asociación a antidepresivos, no parece mejorar el resultado, aunque puede significar un menor riesgo de recaídas tempranas. Tras finalizar la serie, el tratamiento de continuación requerirá ADT, litio o carbamacepina, o bien TEC de mantenimiento.

Cuando exista falta de respuesta a la TEC, antes de considerar al paciente TEC-resistente, se sugieren las siguientes opciones:

• Continuar o cambiar a TEC bilateral con estímulos de intensidad mayor.
  
• Incrementar el número de sesiones de 15 a 25.
  
• Añadir ADT, preferiblemente diferentes a los utilizados.
  
• Asociar litio y ADT.
  
• Metilfenidato, IMAOS, tiroxina, deprivación de sueño, etc.
  

2. Manía

La TEC es al menos tan efectiva el litio en el tratamiento de la manía aguda^{1, 7}.TEC debe evitarse en pacientes que reciben litio debido a que éste puede disminuir el umbral convulsivo y causar convulsiones prolongadas por lo que deberá prestar atención especial a la litemia, dado que la TEC favorece la neurotoxicidad de este fármaco por alteración de la barrera hematoencefálica⁷. TEC debe ser particularmente considerada en³:

• Presencia de agitación extrema y sostenida
  
• Psicosis durante un episodio maniaco o mixto
  

3. Esquizofrenia

De acuerdo a las guías de manejo de la APA, las siguientes formas predicen una respuesta favorable a TEC:

• Síntomas positivos con inicio reciente o abrupto
  
• Catatonía
  
• Historia de buena respuesta a TEC
  

Hay reportes que indican que la presencia de síntomas afectivos ya sea dentro de esquizofenia o trastorno esquizoafectivo se pueden beneficiar de TEC³. También podemos distinguir una serie de características que implicarían una peor respuesta: psicosis crónica, gran apatía, afecto aplanado o existencia de deterioro¹.

Indicaciones secundarias

• Catatonia no relacionada a las condiciones primarias descritas previamente
  
• Enfermedad de Parkinson (especialmente con fenómeno on-off) ^1,7: El médico tratante debe considerar ajustar la dosis de agentes anti-parkinsonianos durante el curso de TEC debido a la posibilidad de discinesia o psicosis emergente relacionados al tratamiento.
  
• Síndrome neuroléptico maligno
  
• Delirio: En pacientes que requieren tratamiento urgente.
  
• Epilepsia intratable
  
• Trastornos afectivos secundarios a condiciones físicas
  
• Demencia
  
• Embarazo y período postparto
  
• Niños y adolescentes: TEC puede ser efectiva para tratar las condiciones primarias señaladas anteriormente (depresión manía, esquizofrenia) o para catatonía.
  
• Adultos mayores
  

Otras condiciones

Hay datos insuficientes para el uso de TEC en condiciones como trastornos de ansiedad primarios, incluyendo TEPT, o trastorno delusional primario. Aquellos con dolor crónico con síntomas afectivos concurrentes

Indicaciones de la terapia de mantenimiento (TEC-M)

La TEC-M es un régimen de tratamiento a largo plazo en el que los pacientes reciben TEC en intervalos constantes o variables, durante un período de tiempo. El objetivo es prevenir un nuevo episodio tras el tratamiento efectivo del episodio previo con TEC.

La duración total del tratamiento oscila entre 6 a 7 meses, iniciándose con sesiones semanales que posteriormente serán quincenales y por último a intervalo mensual. Algunos pacientes se benefician de TEC-M prolongado durante años.

Las indicaciones de la TEC-M son: historia de enfermedad episódica recurrente que ha respondido a TEC y en que la farmacoterapia por sí sola no ha probado su eficacia en la prevención de recaídas o no puede administrarse de forma segura¹.

Efectos adversos

La mayoría de los efectos adversos de la TEC, parecen deberse a la conjunción de diversos factores somáticos del paciente, la anestesia general y los fallos de monitorización¹.

Complicaciones durante y en el plazo inmediato posterior al tratamiento⁴

1. Cardiovasculares y pulmonares

Poco frecuentes, son la principal causa de mortalidad asociada al uso de la ECT. Es importante identificar a los pacientes con patología cardiovascular previa y detectar precozmente la presencia de complicaciones mediante un control adecuado de los parámetros vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, respiración) y de la saturación de O2 y ECG del paciente. En el período inmediato posterior al tratamiento, son frecuentes las alteraciones del ritmo cardíaco, en forma de bradiarritmias (en un 30% de los pacientes tratados con TEC), taquicardia, extrasístoles supraventriculares y ventriculares. Esto se debe a que el estímulo eléctrico cerebral produce una enérgica activación del sistema nervioso autónomo en la que predomina inicialmente el sistema parasimpático y luego el sistema simpático. La mayor parte de estos trastornos se resuelve espontáneamente en pocos minutos; si se prolongan puede ser necesario usar medicación adicional de acuerdo con su variedad diagnóstica. Si se cuenta con el personal, equipos e insumos adecuados, la ECT puede hacerse aun en pacientes con cardiopatías severas, siempre que estén reconocidas y atendidas por el cardiólogo, quien deberá ser específicamente consultado antes de iniciar el tratamiento^1,4.

2. Convulsión prolongada

Es una complicación muy poco frecuente. La convulsión adecuada dura 25 segundos, se denomina prolongada cuando ésta alcanza los 180 (3 minutos), debe tratarse dado que se incrementa el riesgo de arritmias, confusión postictal y alteraciones de la memoria¹. Se aconseja terminarlas mediante la administración de una dosis suplementaria del propio agente anestésico que se utilizó (tiopental, propofol) o también puede usarse diazepam. En cuanto a la aparición de convulsiones espontáneas en pacientes que reciben ECT es absolutamente excepcional. No hay estudios que indiquen que la técnica pueda favorecer esa situación. Por el contrario, la ECT aplicada a pacientes epilépticos portadores de trastornos psiquiátricos en los que está indicado utilizarla, contribuye a la prevención de las crisis.

3. Apnea prolongada

Puede presentarse en pacientes que. presentan un déficit congénito o adquirido de colinesterasa, que es la enzima responsable del metabolismo de la succinilcolina. Es una eventualidad poco frecuente en la cual hay que mantener la ventilación del paciente por un período bastante más prolongado que el habitual. Debe recordarse que el uso de organofosforados con fines suicidas, induce en el paciente un marcado déficit de seudocolinesterasa. Cuando estos pacientes son rápidamente derivados a ECT, es importante que el equipo que aplica la técnica esté informado del antecedente, para utilizar un relajante muscular diferente a la succinilcolina.

Efectos secundarios en el período posterior a la aplicación

1. Cefalea

Suele ser frecuente en los pacientes depresivos independientemente de que se realicen o no ECT, pero pueden ser producidas por la ECT. Su patogenia puede ser vascular o también vinculada al espasmo muscular asociado al estímulo convulsivo. Aunque se usen relajantes musculares, el estímulo eléctrico aplicado en la zona temporal produce despolarización de los nervios que inervan los músculos mandibulares. La contracción resultante de dichos músculos contribuye a generar cefalea de topografía temporoparietal. Puede ceder con analgésicos comunes (paracetamol, ibuprofeno, dipirona) administrados por vía oral. Si hay un componente vascular en la génesis de la cefalea, resulta útil el sumatriptan. En raras ocasiones pueden ser necesarios los analgésicos mayores.

2. Mialgias

También son frecuentes, sobre todo después de la sesión inicial de ECT. La causa puede ser una dosis insuficiente de relajante muscular o las fasciculaciones musculares por el efecto despolarizante de la succinilcolina. Se tratan con analgésicos comunes o asociados a miorrelajantes y ajustando la dosis de succinilcolina en las siguientes sesiones.

3. Náuseas y vómitos

Por lo general coincidentes con cefalea intensa. A veces son expresión de intolerancia al anestésico. Pueden tratarse con metoclopramida, ondasentrón, o cambiando de anestésico de tiopental a propofol.

4. Excitación o delirio postictal

Puede verse en un 10% de los casos. Es un cuadro de confusión y agitación motora al comenzar a despertar de la anestesia. Puede ser consecuencia de distintos factores: una excesiva dosis eléctrica, una dosis insuficiente de anestésico o de relajante muscular. Se ha publicado que las contracciones musculares intensas que se producen en esas situaciones, generan una liberación excesiva de ácido láctico que produce la excitación postictal, por lo que se recomienda aumentar la dosis de succinilcolina hasta el límite superior del rango. En otros casos, hay que disminuir la dosis de estímulo eléctrico. Para el tratamiento inmediato se utilizan distintos fármacos; se adoptarán medidas de protección física hasta que estos ejerzan su efecto. El midazolam está especialmente indicado para el tratamiento y posterior prevención de este cuadro.

5. Alteraciones cognitivas

Son los que más limitan el uso de la ECT. La aplicación de TEC bilateral y con estimulación sinusoidal, favorece la aparición de cuadros confusionales por otro lado a mayores dosis de estímulo y mayor frecuencia de aplicación, mayor afectación cognitiva. Esta afectación si bien puede ser duradera, queda circunscrita al momento del tratamiento, no extendiéndose a otras facultades. En la mayoría de pacientes la orientación se restablece en los 45 minutos post ECT. Puede verse favorecido por la presencia de alteraciones cognitivas previas.

Los efectos característicos a nivel cognitivo incluyen: déficit de atención y concentración, amnesia anterógrada y retrógrada y se pueden acentuar durante el transcurso de la serie de aplicaciones. La mayoría de estos trastornos se resuelve al terminar la serie de tratamientos. La amnesia retrógrada mejora en forma más gradual que la anterógrada.

Hay dos enfoques que deben estar simultáneamente presentes: el más importante es valorar la respuesta clínica a la ECT del cuadro que motivó la indicación; el segundo es valorar los efectos colaterales de la técnica. Hay que saber que en algunas situaciones potencial o realmente graves (estados de agitación maníaca, catatonía, estupor con inanición, alto riesgo suicida), puede ser necesario pagar el precio de una amnesia prolongada inducida por un tratamiento enérgico con ECT para salvar la vida del paciente. Es aconsejable usar alguna prueba formal como el MiniMental antes de iniciar la serie y luego semanalmente durante el curso de la misma. En función de su resultado se podrá variar el estímulo de bilateral a unilateral, espaciar las sesiones o, eventualmente, suspenderlas.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones relativas son⁵:

• I.M.A reciente (menos de 6 meses).
  
• Angina inestable
  
• Insuficiencia cardíaca descompensada
  
• Hipertensión arterial no controlada
  
• Trombosis venosa.
  

Otras condiciones que incrementan el riesgo de complicaciones por el procedimiento incluyen lesiones cerebrales de masa y otras causas de hipertensión endocraneana, hemorragia intracerebral reciente, malformaciones vasculares o aneurismas ya sean sangrantes o inestables, así como condiciones asociadas con un incremento del riesgo por la anestesia.

Consideraciones previas

La TEC, si bien es relativamente no complicada, se clasifica como un procedimiento quirúrgico⁵. El tratamiento debe realizarse en un local especialmente asignado a ese destino, donde el paciente recibe el tratamiento y es controlado durante el período de recuperación. En ese local deberán estar disponibles los equipos para realizar la ECT y para monitorear los parámetros vitales y la respuesta del paciente: los aparatos modernos de ECT permiten el registro simultáneo del electroencefalograma (EEG) y del electrocardiograma (ECG). La observación del EEG y ECG durante la ECT facilita la evaluación de la calidad de la respuesta convulsiva y el reconocimiento precoz de alteraciones cardíacas que pueden anunciar eventuales complicaciones. Además, debe contarse con oxímetro de pulso para un monitoreo continuo y no invasivo de la oxigenación arterial⁴.

Son necesarios todos los insumos para asegurar la adecuada ventilación del paciente: fuente de oxígeno, circuito de ventilación, cánulas orofaríngeas, dispositivos de intubación orotraqueal y aspirador. La intubación debe evitarse a menos que esté específicamente indicada. También se recomienda contar con monitores adicionales de ECG y desfibrilador.

El psiquiatra establecerá el número y la frecuencia de los tratamientos, sabiendo que una serie promedio comprende 10 sesiones las que son indicadas tres veces por semana en días alternos. Hay estudios que con un régimen de dos sesiones por semana alcanzan el mismo grado de mejoría clínica final con menos efectos cognitivos adversos, aunque con menor velocidad de respuesta. En contraste, algunas veces son necesarias aplicaciones diarias: cuando se necesita un rápido comienzo de la respuesta, como en la manía severa, el alto riesgo suicida, la catatonía y la inanición severa.

Previo al inicio del tratamiento se debe llevar a cabo pruebas de laboratorio de rutina (hemograma completo, electrolitos séricos, examen de orina), electrocardiograma y examen físico para descartar condiciones físicas que contraindiquen la TEC.

El paciente debe encontrarse en ayunas (no haber comido o bebido nada mínimo 6 horas antes del procedimiento) y se debe obtener un registro previo de las funciones vitales. En caso de los pacientes diabéticos se podría tomar un examen de glucosa capilar previo a cada sesión. Antes de la anestesia (2-3 minutos) se premedica con Atropina, 0.4-1.0 mg I.V para la reducción de secreciones y la prevención de bradiarritmias de origen vagal.

Los agentes anestésicos de elección son aquellos de acción ultra breve: metohexital⁵, tiopental, propofol, éste último es buen anestésico para procedimientos de breve duración: provoca menos cambios hemodinámicos y menos náuseas y vómitos que el tiopental, pero es un potente anticonvulsivante y por esa razón podría disminuir la eficacia antidepresiva de la ECT.

Como relajante muscular el agente preferido es la succinilcolina, un análogo de la acetilcolina que se fija el receptor nicotínico estimulándolo. Induce una despolarización persistente de la membrana plasmática que imposibilita que la llegada de un nuevo impulso nervioso genere un potencial de acción muscular. En pacientes que no metabolizan rápidamente la succinilcolina por tener un déficit congénito o adquirido de seudocolinesterasa, puede usarse un agente no despolarizante como el atracunio o el rocuronium.

Procedimiento

Los equipos actuales de ECT generan un estímulo de corriente continua, configurado por un tren de pulsos breves (0.5 a 0.7 mseg) de onda rectangular, con frecuencias entre 90 a 249 Hz y duración total de 1 a 5 seg. La impedancia total ha de ser menor de 3000 Ohmns. Estas medidas pueden variar ligeramente según el aparato utilizado. Estos aparatos permiten inducir una respuesta convulsiva eficaz con una dosis eléctrica sensiblemente inferior a la liberada por los aparatos que generan estímulos de onda sinusoidal^{1, 4}.

Hay diferentes métodos para definir la dosis necesaria para cada paciente. El método de titulación consiste en iniciar el tratamiento con una dosis eléctrica muy baja e ir incrementando hasta conseguir una convulsión adecuada, ésta es determinada por medio de la lectura del EEG que se registra en el equipo de TEC. A partir de este punto, la dosis se mantiene o se incrementa gradualmente, siempre usando el criterio del trazado electroencefalográfico como guía³. Lo más aconsejable es no utilizar un esquema rígido, sino adaptarlo a la situación de cada paciente. A un paciente depresivo ambulatorio que mantiene aunque sea parcialmente sus actividades se le podrá comenzar tratamiento unilateral ajustando la dosis de estímulo de acuerdo con su umbral convulsivo; en el otro extremo, a un paciente internado por excitación maníaca conviene iniciarle el tratamiento con una dosis robusta aplicada en forma bilateral.

Otro método usa una formula de acuerdo a la edad del paciente. Se inicia el tratamiento con la mitad de la edad del paciente, por ejemplo si un paciente tiene 60 años, la TEC se inicia a una dosis de 30% de la descarga máxima que pueda producir el equipo y luego se va incrementando la dosis conforme avanza el tratamiento. Otra posibilidad es iniciar con ¾ de la edad del paciente.

Las dos técnicas principales son la aplicación bilateral y la unilateral en el hemisferio no dominante. En general se acepta que la aplicación unilateral produce menos efectos secundarios, si bien también puede resultar menos eficaz.

Durante la administración del estímulo (1 a 3 segundos en la práctica habitual) hay que cuidar que el paciente no se dañe la dentadura ni la lengua como consecuencia de la brusca contracción de los músculos mandibulares que se produce en respuesta al estímulo. Se puede colocar un protector blando (de paño o gasa) aunque si no hay lesiones dentales suele ser suficiente con mantener manualmente la mandíbula cerrada hasta el fin de la convulsión. Como ya se mencionó se debe observar la presencia y duración de la actividad ictal motora y EEG; la ausencia de respuesta o la presencia de una respuesta incompleta o breve (menor a 15 segundos) pueden hacer necesaria la reestimulación con una dosis eléctrica mayor.

Poblaciones especiales

Niños y adolescentes

No existen estudios a este respecto. La TEC produce un síndrome cerebral agudo, al que son altamente sensibles estas poblaciones en desarrollo.

Senil

Si bien la depresión en poblaciones seniles responde de forma espectacular a la TEC, la asociación a otras patologías y a la polimedicación pueden condicionar su utilización.

Embarazo

Su utilización se recomienda para evitar el riesgo teratogénico por psicofármacos. En el último trimestre se recomienda la realización de ecografía, dinamometría y gasometría a la paciente.

Bibliografía

1. Vidal S, Pifarre J, Cardoner N. Terapia electro – convulsiva. En: Manual del Residente de Psiquiatría. Sociedad Española de Psiquiatría. SmithKline Beecham, 2005.
   
2. Porter R. Breve historia de la locura. 1ra Edición en castellano. Madrid (España): Turner Publicaciones; 2003.
   
3. Mental Health Evaluation & Community Consultation Unit. Electroconvulsive Therapy: Guidelines for Health Authorities in British Columbia. Vancouver (Ca): Mental Health Evaluation & Community Consultation Unit; 2002.
   
4. Casarotti H, Otegui J, Savi G, Zurmendi P, Galeano E, Gold A. Electroconvulsoterapia: fundamentos y pautas de utilización. Rev Psiquiatr Urug 2004;68(1):7-41.
   
5. Andreasen N, Black D. Introductory Textbook of Psychiatry. 3ra Edición. Washington (DC): American Psychiatric Publishing; 2001.
   
6. Delgado H. Curso de Psiquiatría. 6ta Edición. Lima (Pe): Universidad Peruana Cayetano Heredia Fondo Editorial; 1993.
   
7. Sadock B, Alcott V. Kaplan & Sadock´s Synopsis of Psychiatry. Tenth Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007.
   
8. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Bipolar Disorder, Second Edition. American Psychiatric Association; 2002.

*Médico Residente Instituto Nacional de Salud Mental "Honorio Delgado Hideyo Noguchi". Universidad Peruana Cayetano Heredia