Clozapina

Martín Arévalo Flores*

*Médico Residente de Psiquiatría. Instituto Nacional de Salud Mental "Honorio Delgado - Hideyo Noguchi". Universidad Peruana Cayetano Heredia

Clozapina es hasta el momento el único antipsicótico que ha demostrado ser más eficaz que los antiguos neurolépticos típicos, casi no causa síndrome parkinsoniano o distonía y el riesgo de discinesia tardía es escaso. En EEUU se aprobó su uso para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento o de pacientes que no consiguen tolerar los efectos secundarios de los neurolépticos clásicos. En Europa se utiliza desde hace más de 30 años, pero fue retirada luego que varios pacientes fallecieran en Finlandia a consecuencia de agranulocitosis.

I. Farmacocinética

La absorción de clozapina administrado por vía oral es de 90-95%, la absorción no se ve influida por los alimentos, está sujeta a un metabolismo moderado de primer paso y se une a las proteínas plasmáticas en 95% aproximadamente. Su eliminación es bifásica, con una vida media final de 12 horas (intervalo: 6-26 horas). De sus metabolitos principales sólo el desmetilo es activo, siendo sus acciones farmacológicas semejantes a clozapina, pero considerablemente más débil y de duración más corta. Aproximadamente 50% de la dosis administrada se excreta en forma de metabolitos por la orina y 30% por las heces. El aclaramiento de clozapina es afectado por la edad (el t1/2 se incrementa en un 68% en hombres y en un 42% en mujeres), por lo que se recomienda una disminución de las dosis. En pacientes con nefropatías no es necesario realizar ajustes de dosis.

II. Farmacodinamia

Tiene efecto sedante (unión alta a receptores H1), hipotensor (receptor alfa 1) y anticolinérgico (antimuscarínico; cinco veces más que el efecto anti-D2). Es un antagonista casi selectivo de las neuronas dopaminérgicas en el sistema mesolímbico con una ocupación más diversa de receptores dopaminérgicos D1 (menor que la de los antipsicóticos clásicos), D2 (80-90%), D3 y D4 (15 veces más que D2), versus una débil unión parcial a los receptores D2 en las neuronas de la vía nigroestrial (pocos efectos extrapiramidales y discinesia tardía). Existe evidencia adicional que la Clozapina puede incrementar preferencialmente la actividad y el metabolismo de dopamina en la corteza prefrontal; esto sumado a la disminución de la actividad de dopamina en el núcleo accumbens explicaría su efecto sobre síntomas negativos y positivos respectivamente. Es además, antiserotoninérgico (antagonismo de receptores 5-HT2) con rangos de afinidad 5-HT2A / D2 de al menos 1.1. A nivel de la corteza frontal, la ocupación de receptores 5-HT2A puede llegar a ser de hasta un 80-90% según estudios realizados con PET.

En un estudio con pacientes esquizofrénicos crónicos que no habían respondido a un mínimo de 3 neurolépticos en un período de 5 años se observó que hasta un tercio de los pacientes mejoró después de tomar clozapina por 4 semanas, en comparación con el 2% que lo hicieron tras tomar clorpromazina durante el mismo período de tiempo.

El riesgo de agranulocitosis en EEUU es de 1.2%. La agranulocitosis se considera una reacción autoinmune, no un efecto tóxico sobre la médula ósea, y no depende de la dosis. Muchos casos se presentan del segundo al cuarto mes de tratamiento, pero algunas reacciones ocurren más tarde incluso 18 meses después de su inicio.

III. Dosis

El laboratorio fabricante recomienda la administración dos veces al día, pero muchos pacientes acaban tomando la totalidad de la dosis al acostarse. El ajuste posológico debe realizarse de forma lenta y con precaución iniciando con 25 mg y llegando a 200 mg en el transcurso de las primeras 2 a 3 primeras semanas de tratamiento, a partir de entonces se puede aumentar la dosis diaria en incrementos de 50 mg a 100 mg dos veces a la semana o a intervalos semanales. La mayoría responden a dosis de 300 a 500 mg por día.

Si los beneficios no son evidentes, puede aumentarse la dosis gradualmente hasta 900 mg por día. Debido a que el fármaco puede ocasionar convulsiones tónico clónicas generalizadas en cerca del 15% de pacientes, si la dosis es superior a 550 mg por día es recomendable añadir anticonvulsivos al tratamiento. Se debe tener precaución en el ajuste de la dosis en pacientes que reciben fármacos que interactúan con clozapina como son las benzodiacepinas o inhibidores de la recaptura de serotonina.

En la mayoría de los pacientes se puede esperar una eficacia antipsicótica con 300-450 mg/día repartidos en varias tomas. Algunos pacientes pueden ser tratados con dosis más bajas o necesitar dosis de hasta 600 mg/día. La dosis total diaria puede repetirse de forma desigual, siendo la mayor dosis ingerida al acostarse.

En adultos mayores es recomendable iniciar el tratamiento con dosis bajas (12.5 mg como dosis única al primer día de tratamiento) e ir aumentando la dosis gradualmente a razón de 25 mg/día.

Dosis de mantenimiento: Después de alcanzar el máximo beneficio terapéutico, muchos pacientes pueden mantenerse eficazmente con dosis inferiores. Se recomienda reajustar cuidadosamente la dosis mediante una disminución progresiva. El tratamiento debe mantenerse durante 6 meses como mínimo.

Final del tratamiento: Si se tiene previsto terminar el tratamiento, se recomienda reducir gradualmente la dosis durante un periodo de una o dos semanas. Si fuese necesaria una interrupción repentina (por ejemplo, debido a leucopenia), deberá observarse cuidadosamente al paciente ante la posibilidad de recurrencia de los síntomas psicóticos y de síntomas colinérgicos relacionados como cefalea, náuseas, vómitos y diarrea.

Reanudación del tratamiento: Cuando han transcurrido más de 2 días desde la última toma el tratamiento debe reiniciarse con 12.5 mg (medio comprimido de 25 mg), una o dos veces durante el primer día. Si esta dosis se tolera bien, puede reajustarse la dosis hasta el nivel terapéutico más rápidamente que lo recomendado para el tratamiento inicial.

El control óptimo de los síntomas positivos se obtiene a los 6 a 12 meses de terapia en la mitad de los pacientes que no respondieron a los antipsicóticos clásicos. Los síntomas negativos muestran una remisión paulatina (14% de los pacientes en las primeras 3 semanas, 34% a las 8 semanas y 41% a las 18 semanas) que se hace más evidente en terapias a largo plazo hasta de 3.5 años. Un tercio de los pacientes refractarios a otros antipsicóticos no mostrará beneficio alguno con este tratamiento. Si a los 2 a 4 meses no se presenta respuesta alguna, se recomienda suspender el tratamiento pues los costos y efectos adversos no lo justificarían.

IV. Indicaciones

• Esquizofrenia resistente (20% de los pacientes) con respuesta parcial o nula a otros tratamientos (mínimo con 2 antipsicóticos a dosis y por períodos adecuados) ofreciendo mejoría en un 30% a 40 %.
  
• Síntomas negativos primarios y secundarios como acinesia y depresión.
  
• Intolerancia a otros antipsicóticos por síntomas extrapiramidales.
  
• Manía aguda o trastorno esquizoafectivo (sola o adicionada al litio, ácido valproico o antidepresivos [preferiblemente ISRS]).
  
• Discinesia tardía.
  
• Depresión y desesperanza, con disminución significativa del comportamiento suicida.
  
• Depresión psicótica refractaria a TEC.
  

La Clozapina ha demostrado ser eficaz en la recuperación de algunas funciones cognitivas de los pacientes con esquizofrenia y en la mejoría de su calidad de vida.

El pronóstico de la esquizofrenia en tratamiento con clozapina es imprevisible, en algunos pacientes (más o menos un tercio), la mejoría es pronunciada, aunque se puede acompañar de síntomas psicóticos residuales. Los pacientes esquizoafectivos presentan mejorías más completas que los esquizofrénicos, mientras en manía con o sin síntomas psicóticos resistente al tratamiento suele responder con clozapina.

V. Efectos adversos

1. Hematológicos

El desarrollo de la agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento. Aun cuando suele ser reversible al interrumpir el fármaco, la agranulocitosis puede resultar en sepsis y ésta puede ser mortal. En la mayoría de los casos (aproximadamente 85%) se presenta durante las primeras 18 semanas de tratamiento. Después de iniciar el tratamiento, se debe monitorear leucocitos y neutrófilos semanalmente durante las primeras 18 semanas y después al menos mensualmente a lo largo de todo el tratamiento y un mes después de la descontinuación de clozapina. Puede presentarse leucocitosis y/o eosinofilia inexplicadas, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento. Muy raramente puede causar trombocitopenia.

• Alarma 1
  

  Se considera también en esta alarma cuando el conteo de leucocitos cae significativamente: caída única o acumulativa de 3,000 mm3 ó mayor, o caída de neutrófilos de 1,500 ó más dentro de 3 semanas. Se deberá repetir el hemograma y dar signos de alarma al paciente: fiebre, dolor de garganta u otros signos de infección. Se puede continuar con el tratamiento y se deben realizar evaluaciones hematológicas 2 veces por semana hasta que los leucocitos sean mayores de 3,500 y la diferencial sea normal.
  

  
  

• Alarma 2
  

  Inmediatamente se deberá descontinuar el tratamiento con clozapina, y se deberá realizar hemograma con diferencial diaria hasta que los leucocitos sean mayores de 3,500 y neutrófilos mayores de 1,500. Se puede reiniciar el tratamiento cuando los leucocitos sean mayores de 3,000 y los neutrófilos sean mayores de 1,500, mientras tanto se debe realizar hemograma 2 veces a la semana hasta que los leucocitos sean mayores de 3,500, luego el hemograma se debe realizar semanalmente por 6 meses.
  

  
  

• Alarma 3
  

  Descontinuación inmediata y permanente de clozapina, realizar hemogramas diarios y vigilar signos de infección hasta que el conteo de leucocitos y los neutrófilos regresen a cifras determinadas (leucocitos mayor de 3,500 y neutrófilos mayor de 1,500). Si los leucocitos regresan a esos valores, se debe repetir hemograma semanalmente por 4 semanas. Consultar a un hematólogo para opciones terpéuticas.
  

2. Sistema nervioso central

La sedación es un efecto secundario importante que limita los aumentos dosis, si bien muchos pacientes llegan a presentar tolerancia no todos la presentan, también suelen presentarse mareo o cefalea. Puede producir cambios en el EEG. Disminuye el umbral de convulsión en una relación dosis dependiente y puede inducir contractura mioclónica o crisis generalizadas. Estos síntomas ocurren con mayor probabilidad con un incremento rápido de dosis y en pacientes con epilepsia preexistente. Conviene evitar la carbamazepina debido a la posibilidad de mielosupresión y con los demás fármacos antiepilépticos debe tenerse en cuenta la posibilidad de una interacción farmacocinética. En raros casos puede causar confusión, inquietud, agitación y delirio. Pueden presentarse SEP, pero son más leves y menos frecuentes que los observados con los antipsicóticos clásicos. Se han reportado rigidez, temblor y acatisia, pero la distonía aguda no es un efecto secundario del tratamiento. Se han descrito casos aislados de síndrome neuroléptico maligno en pacientes tratados con clozapina, ya sea solo o en asociación con litio y otros fármacos psicoactivos.

3. Sistema nervioso autónomo

Se han descrito boca seca, visión borrosa, sudoración y alteración de la regulación de la temperatura. La sialorrea es un efecto secundario relativamente frecuente.

4. Sistema cardiovascular

Al iniciar el tratamiento puede aparecer hipotensión ortostática y taquicardia lo que obliga a que los incrementos de dosis sean muy lentos. Con menor frecuencia, puede aparecer también hipotensión. En casos aislados se ha descrito colapso profundo circulatorio. Pueden aparecer alteraciones en el ECG y se han descrito casos aislados de arritmias, pericarditis y miocarditis. En consecuencia, los pacientes tratados con clozapina en quienes presenten taquicardia que persiste durante el reposo, acompañado de arritmias, respiración entrecortada o signos y síntomas de falla cardiaca, se deberá considerar el diagnóstico de miocarditis y si esto se confirma, deberá descontinuarse el tratamiento. En casos raros, se ha reportado tromboembolismo

5. Aparato respiratorio

Se puede presentar depresión o paro respiratorio. Raramente ocurre la aspiración de alimentos en pacientes que presentan disfagia o como consecuencia de sobredosis aguda.

6. Aparato gastrointestinal

Puede presentarse náuseas, vómitos, constipación y raramente íleo. También puede presentarse una elevación transitoria y asintomática de las enzimas hepáticas y raramente hepatitis o ictericia colestásica. Muy raramente se puede presentar hepatitis necrótica fulminante. Si se presenta ictericia, el tratamiento debe descontinuarse. Como un evento raro, el tratamiento puede asociarse con disfagia.

7. Aparato genitourinario

Se han descrito tanto incontinencia como retención urinaria y en algunos reportes priapismo. En casos aislados se ha reportado nefritis intersticial aguda.

Se puede presentar malestar gástrico y síntomas gripales al inicio del tratamiento, asimismo se puede presentar fiebre (más o menos 38ºC) de origen yatrógeno, pero es pasajero y no tiene consecuencias graves. La hipersalivación nocturna es habitual y puede presentarse enuresis. Se han descrito casos aislados de reacciones cutáneas. En raras ocasiones se ha reportado hiperglucemia severa, en ocasiones conllevando a cetoacidosis/coma hiperosmolar en pacientes sin antecedentes de hiperglucemia. En algunos pacientes con tratamiento prolongado se ha observado un notable aumento de peso.

El pronóstico de la esquizofrenia en tratamiento con clozapina es imprevisible, en algunos pacientes (más o menos un tercio), la mejoría es pronunciada, aunque se puede acompañar de síntomas psicóticos residuales. Los pacientes esquizoafectivos presentan mejorías más completas que los esquizofrénicos, mientras en manía con o sin síntomas psicóticos resistente al tratamiento suele responder con clozapina.

VI. Precauciones

La clozapina es sustrato de muchas isoenzimas del CYP 450, en particular del 1A2 y 3A4. Se debe tener precaución en pacientes que reciban tratamiento concomitante con otros fármacos que son inhibidores o inductores de estas enzimas. Fármacos que se conoce inducen la actividad de 3A4 y con interacciones reportadas con clozapina incluyen a la carbamacepina, fenitoína y a la rifampicina. Inductores conocidos de 1A2 incluyen al omeprazol y a la nicotina. En casos de supresión repentina de abuso de nicotina, se pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de clozapina. No se han reportado hasta la fecha interacciones con omeprazol.

Los fármacos que se sabe inhiben la actividad de las isoenzimas principales involucradas en el metabolismo de la clozapina y con interacciones reportadas incluyen a la cimetidina, a la eritromicina (3A4) y a la fluvoxamina (1A2). Inhibidores potentes del CYP3A, como los antimicóticos azoles y los inhibidores de proteasa pueden aumentar potencialmente las concentraciones plasmáticas de clozapina; sin embargo, hasta la fecha no se han reportado interacciones. Las concentraciones plasmáticas de clozapina aumentan con la ingesta de cafeína (1A2) y disminuyen en casi 50% posterior a un periodo de 5 días sin cafeína.

Las concentraciones de clozapina se pueden incrementar cuando se asocia con ISRS, asimismo puede aparecer sedación. La fluvoxamina puede ser particularmente problemática debido a la inhibición potente de la isoenzima CYP 1A2. Se han reportado casos de SNM con clozapina, especialmente con el uso concomitante de litio (que puede predisponer al SNM).

No debe utilizarse concomitantemente con fármacos que se sabe tienen un efecto sustancial en deprimir la función de la médula ósea, como carbamazepina.. El uso concomitante con antipsicóticos de depósito de larga duración deberá evitarse debido a la imposibilidad de remover estos medicamentos del organismo rápidamente en situaciones en que se requieran, los cuales pueden ser potencialmente mielosupresores. Pacientes con antecedentes de alteraciones primarias de médula ósea deberán ser tratados sólo si el beneficio sobrepasa el riesgo. En caso de presentarse trombocitopenia se recomienda descontinuar el tratamiento si la cuenta plaquetaria cae por debajo de 50,000/mm³.

VII. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad conocida a la clozapina o a cualquiera de los componentes de la fórmula. Antecedentes de granulocitopenia o agranulocitosis tóxica o idiosincrática (con excepción de granulocitopenia / agranulocitosis por quimioterapia previa).
  
• Alteraciones funcionales de la médula ósea.
  
• Epilepsia no controlada.
  
• Psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicaciones medicamentosas y estados comatosos.
  
• Colapso circulatorio y/o depresión del SNC de cualquier etiología.
  
• Alteraciones renales y cardiacas severas (por ejemplo, miocarditis).
  
• Enfermedad hepática activa asociada con vómito, anorexia o ictericia; enfermedad hepática progresiva, insuficiencia hepática.

VIII. Bibliografía

1. Sadock B, Alcott V. Kaplan & Sadock´s Synopsis of Psychiatry. Tenth Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007.

2. Davis J. The Choice of Drugs for Schizophrenia. N Engl J Med 2006, 354;5

3. Weiden P, Preskorn S, Fahnestock P, Carpenter D, Ross R, Docherty J. Translating the Psychopharmacology of Antipsychotics to Individualized Treatment for Severe Mental Ilness: A Roadmap. J Clin Psychiatry 2007; 68 (suppl 7).

4. Schatzberg A, Cole J, DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology. Sixth Edition. Washington: American Psychiatric Publishing; 2007.

*Médico Residente Instituto Nacional de Salud Mental "Honorio Delgado-Hideyo Noguchi". Universidad Peruana Cayetano Heredia.